PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] ( X: V" L3 B! ~) b* r
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
- w! z8 o: W5 |% y4 } ]' } v1.简介, b6 q8 S$ W* x* e8 E
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
2 j1 `8 d+ n0 o6 E; T5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 1 M& a; W! ?: y9 K; Z& T
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
3 o0 X6 u6 Q4 K分子量:410.4' y6 j" y, z( {9 M8 a8 I
研发药厂:诺华制药,Novartis
. f$ y, o; q6 s临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9" C( `2 g' S9 p0 |
临床药:游离碱=1.1:14 G D1 H6 ~! l1 c
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。$ u% D! G% W) ^6 C9 @3 x
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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: p: I: _3 y2 b- f6 s- e* q- qIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
& F4 M& P* C5 Q: ]( lhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
" q; `$ ]7 d+ g/ W2. 剂量和给药方法: U4 B/ l% ~! z( s [% h: b$ C
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
6 q4 h8 F* p' |( Q0 c) ~" e m每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法
' e6 R+ o a5 d' ^BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
8 O7 l# F; H; o 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。8 }4 f$ e0 ]- A0 A& o7 r4 c
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
7 m+ U8 Y- C/ l/ S 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。+ P# c1 h1 ?* N9 r! l% z
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
3 r& O. m: d: R7 m- O, y: ~" }(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
' b( j4 P( F# z7 ?9 ?+ D(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。6 k$ P' v+ @2 e- X8 U
注:易蒙停的使用* m* E6 F4 b& W( C% L+ C
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
# ]8 g, ]; P* Q9 v/ U: i% T% `若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
- x& Q. w: G6 A( ~. m$ d" \避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。7 i) W+ t. H# z4 w- j8 ^
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
* G, P$ R1 _2 E* N5 S7 p) R其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
" H, w# T# X( b3 e/ E( q2 f(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
1 O9 H' U+ z0 ~2 H; i/ ^(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。5 x" j4 S0 Y' p4 ~; d) O( i
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
- w& }: b# y f) ?四磨汤口服液# E- d5 Z& Q y- Z0 m) t% y
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
* _ c7 z" m- h地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
3 D7 d! {: T8 [乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。7 j! E( u1 i+ ]8 X
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
6 \* N$ _2 t( e$ z* P& J(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
! L3 ^! V9 v, g% M(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。5 `# ^4 q# e: F( M$ `" l8 q
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
: k- K- n2 Q- T# l8 N% Q药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。7 I) [' @! ?7 i' Y0 q+ e. f) }
4 背景:7 b4 B& P( s1 X# j1 v& a
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.0 T2 ]8 I8 `- R* r- F
方法:
; |) }2 |! s' A& Y对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
! J/ C V: l K; D+ g2 V N小组结果:- u; J% Z; X! }5 t* D) W' G; }
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
4 C9 |( b p8 x, Q. b最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
$ X5 u5 q$ d; a VB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
; C ?/ Z. O' Y0 q, D9 ^" }6 ?结论:( G' {1 B( Y, O, g
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296( v3 e+ B( Q, b4 K9 b% w
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors3 D$ F' p1 u+ q- A* d' Y
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
4 c- r0 S' k9 P8 Q; x; i一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
/ U- Q8 L4 C: Z- |+ X(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer) f& c5 o, ^" A& d
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
6 M5 P# X: Z( h# k1 ]$ z# v. T: |3 {(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
# n* K; O1 _( U. q4 Nhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
Z/ G9 V% x+ Y8 f2 ^2 i5.病人身体要求
8 W6 r( k' y+ _# S(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。$ Q) ]! g8 b& b+ l; Z
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。" M T" }" s( D" u k
(3)血小板≥100,000/μL。
6 m6 {, T5 c; P3 q, _! L) w$ q(4)血红蛋白≥9克/升。
, s9 ~: ^6 W4 m4 q8 w0 d& v(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。# Y& u* w' R) }! [
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。3 C) S) A) `5 h
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 @9 B6 D4 l/ C. t9 ?
(8)能够正常吞咽药物。
* x* G: E; {: n, w& T( C# L* @0 a6.适应对象! j( g3 O! k: W D4 `
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
8 c0 f: }0 l3 E1 m一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。: B, V4 e& A& I
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
& L; h/ v) _' q) \4 x8 s6 qhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352311 ]4 e' s8 c+ ^+ m: h
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。 G; r! ?. D* @: Z% a# ~% i
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma/ P# E4 [6 f, b
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614$ y& K( p; `$ |$ O
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
1 R1 b9 ~/ J- ^该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。" U* k3 w( j1 v- [( F$ c
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients/ W" p n& I# ?' } s' B
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB1 Q' B1 d8 p v: Z9 L
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
5 C* R1 v x9 _0 t(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。) r9 P& }3 M. R2 A! ~" H4 O2 z
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。; v8 E* z3 N1 j, d2 n) |; V# V
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
3 p) Y+ y5 }5 t# e0 Y# ]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204746 i' T- ?0 r1 v* B) l
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
: o% {& }- z* B' Q: {: U4 M(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。; i" k: h: \( h1 g7 A) G' d
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 # |0 N* |$ y. Z
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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