PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] % n& v! j/ F; s/ [5 G
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2 r: u; i& L9 T- F0 [老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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% Q# S$ y5 o. C PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
5 N3 J0 g' w* ^5 ?1.简介8 H6 ]2 y$ J# a+ {0 f" w2 r
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
: T# a7 v% U) j# |7 x% f4 H6 v7 I5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine * U1 f2 i9 R0 n" |% z& [& l" m
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺, p: I Y' h; g; k8 T/ W
分子量:410.4
6 R' ]! P' E5 Z# N. V研发药厂:诺华制药,Novartis, H; I4 ^$ [+ y9 b0 d9 G& `
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9+ e5 a e* }# y
临床药:游离碱=1.1:1
" G# ~( A. r& F( b3 uPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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: P9 P" N% l8 K8 M2 ~* c1 B3 x: h n2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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: T ^5 F1 t5 o. Y$ i W! g1 A$ y7 X* gIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.! x$ k& O2 j8 a& l9 y* Z/ ]! t) j
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813# `! y& H( {- c+ e9 a
2. 剂量和给药方法5 W# h0 O5 {$ b, A& y
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。4 Y% ~1 N% @/ n- ]' E6 e u
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。! o+ b! {! n+ Q5 }
4 u0 Q: Z0 s7 O1 S& h8 s/ h 3 副作用和处理方法9 t! w: d; c$ ~+ I" H
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。; F+ r L4 w) Q _, f
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
0 Y! d' F6 Z* q0 p7 {$ F, X1 o5 z9 Z 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
0 e" W0 j: X) j: v# |* J) h- { 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
" e3 P% c4 A3 w7 d/ d" J6 l(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。' A' n1 O- Q/ N6 R o
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。% Y+ D, ?0 I7 M( Y& P* [) i
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
4 C, ]* C6 X/ I( D" {+ j注:易蒙停的使用
5 r4 g9 q( J' W易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
! s, a% G8 f2 X% z若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
. y, j( r3 o: G, @# {- R避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
; T2 I, S) V5 ] c' R注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。: @' l# B* l5 P* A
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
5 y5 \, B. R& \% w(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。& f3 `' s; o+ W# W8 ?7 l
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。6 k# n2 [- o9 |! n
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
g5 H5 x+ a/ D" A! Q+ U; V四磨汤口服液- {: ~0 T( q( i" q4 L
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。2 z* t$ I h1 t9 p2 A" g7 l
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
8 E O {* N/ `2 ^* F2 [乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。0 n2 R2 D! _! ?3 F$ ^
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。& W! I& r8 _3 `% O) v! t# e
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。* H. u$ f4 _2 k, L' |+ L
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。9 \9 ^ p) Q* h5 l
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。8 k5 h; w6 D! v, C j; p
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。! z# I2 |+ l% m: \9 j8 _
4 背景:( I. \/ Y! e5 b+ v; k6 U; N
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
0 z% ~5 H. i G方法:2 r" q- g' w7 k6 ]+ o, u
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。4 W/ o6 k* ]- D
小组结果:( V! {& n) y$ ]+ C1 V! x
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。2 w' Z. g Y$ K6 A2 O
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
$ ]. b6 i' @; K8 k. T0 ~2 tB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
9 F @$ I5 g K6 q0 L. `, k" y结论:1 |. Q# n0 N' ~) ?/ y
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
. `/ @: L5 i1 e5 [" x2 ](2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors3 d; n/ l2 l; F0 S0 l
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
# q$ D7 R/ x/ E1 O3 d- \9 Y8 \一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
. H: Z8 ?4 s) t$ [" ?$ A0 w* z( ^(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer" i# k7 K$ S: A9 E) ^
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974915 J; J, w2 y2 h" v6 z; H
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
[0 o$ Z4 i" F+ X3 [2 Qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
; S2 L' D3 W! L+ p2 e+ Q# F3 v6 z5.病人身体要求3 U9 N# p5 q1 @( b& M1 \! ?
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。; r* k$ P& L" o6 Z
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
3 S7 H. T$ D z(3)血小板≥100,000/μL。
& g! c. M4 o. I6 F(4)血红蛋白≥9克/升。5 \ S3 f7 Z- |
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。8 A7 @4 c: Q. ^6 v8 U2 Q. F
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
* Y, G/ Z+ l( W. _(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
6 v/ H9 h ?8 A1 V. @# x(8)能够正常吞咽药物。
3 i- l- @$ A$ h5 T7 T' l" g/ `1 T6.适应对象2 x8 W: A/ k4 d* a+ s1 ^
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。/ E: v: p3 t" [: H( |
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。$ k- V* T4 t6 ^" f& Q2 C
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
: q/ ^* a; h8 Yhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231- X' j/ }" P- D
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
) A/ r1 v3 o) p: ?# d& }. C8 e(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
; h9 ?0 q) N0 ]/ d. J# Ahttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56146 ^+ O) p8 O- v1 c4 T, M
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
. L9 K3 \: A$ |% n% M. K( F7 r' z8 b该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。) x/ h6 t$ A$ l9 w' c
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients4 u& @. z( Y1 O! S
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB2 M: u5 Q1 v% }. J A
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
" W+ h9 n1 H q5 u(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。2 v) Q# u9 }9 h; v7 s, \
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。6 z4 W8 S7 w, O& L5 q
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.5 r5 B/ `& i: t% |3 ^1 z2 t+ Y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
: M, g; P. i4 o* P. Nhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
% m' r7 ?/ D f+ p(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。) H6 ], v: _: \' a2 T
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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. Q. Q0 j/ z" g9 v
4 b3 Z, o9 |' x$ k' k- m6 x- ABKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 2 r/ P, q) h/ i- \
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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