PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
( H' y* R* c/ I - @# e: e$ g# L5 y/ P4 x y& P$ t
. ?5 p8 _+ L% e2 i( q/ K0 ~+ R
老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
`! H- }5 M- O0 v, c
, ^2 o X4 K% J% I7 j9 A163
3 b, I% q# j6 K9 v9 A
. X! t# X( J: k1 t9 q主题 184
$ \& {4 ]" p% J1 f r0 A" r5 u4 f+ N- f
好友 1万* d; \0 m2 m$ g& B: ~; l2 [( A) i+ @
7 M, |* p6 |, j9 y6 ]积分
$ F' p: E' N9 Q! Z/ x
" e- c b& c4 a g0 j3 p% h j! E# g# e超级版主: @6 f5 e/ M8 L' ^* V8 X( [& f
\! R* k0 u) y
. o3 I' A I t; d# i+ m7 Z: C0 G
! } v; F! C3 m: k$ R
+ S1 c8 b2 b5 T$ h; Y
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明. L7 }7 \$ q4 n3 {5 S6 l$ [
1.简介+ m w7 t3 L7 r8 p+ B. ?
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
; h* o' @2 T% e" n0 Z5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 6 V; V. ]# f: K0 L9 z+ {6 a8 R
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
0 `! T: f4 N1 I: ~) j分子量:410.4
! g' c2 A g4 c! m' @4 N* c! {研发药厂:诺华制药,Novartis
/ _7 U. R4 n0 F- L( R2 z: |& L临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9( J; ^9 c1 z" q$ W4 f4 Y/ a9 r3 ?
临床药:游离碱=1.1:1
: o& U% A' I; z8 Z3 ?8 BPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
3 M3 V1 a: T" J8 p3 A
; _. F3 {9 X5 U r2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) " i/ D8 N y' h w
! R2 N0 @7 z* yIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.1 c( b5 b/ \9 N$ @: f/ J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813) E' J2 T) B# t; A" c3 C( u( k9 z
2. 剂量和给药方法
# Z6 L+ \2 {/ F: b& l+ ^BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。/ ?" G& L" J$ F2 u9 ]
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。" B" o7 n& `, A) @ p
6 ~$ s5 |3 y. [ 3 副作用和处理方法
9 e4 M/ C1 F1 D- B2 ABKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
6 O) v( v: `2 s" }7 n 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。4 l% |5 a3 B9 T
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
! j9 [: I6 o* w v" L* c: F8 p 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。* m5 O1 _$ O4 m/ C
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。7 q* v- J+ X& d0 d$ Z3 k
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
+ w8 g* l9 y& {5 ` n3 |3 W/ v(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。: k) U: H1 o- s/ ^, h
注:易蒙停的使用
/ v1 E, C% X3 v+ W1 b易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 m: V) L7 C' W1 I0 ?( H+ O" e
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。# A: q. T4 T$ b% h) w d+ P0 k
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。& `6 t, x; x8 a$ n3 J
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。3 E6 U$ D1 B2 W. z
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
. I0 W6 G( R( U4 F" |(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
) W* S" x* O( h9 k% M0 ?(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。+ x/ p; m& _: J {/ \
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。& r& U( i/ `2 a& ?$ y: U! X
四磨汤口服液& Z% Y; C0 l9 U* H! U
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。; x# h8 J/ C, T3 i4 T4 j% c
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
: v" G% z# t3 X* s/ P6 A+ y& ]乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* m+ b6 x4 M. H( F/ i( I
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
/ b. r5 \, t- {(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
( l: V/ }6 o9 W4 |- [. v) k, _' A(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。 H7 U* h6 @ ~* d/ G4 f3 [
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
/ G# O5 J+ L* I C5 m药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
% \% C5 D6 C) N+ A" H; Z0 D# A4 背景:
- P+ D* k/ V$ ]% g克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
8 D/ A& y& M% W7 [3 b方法:& y7 Y. l! o8 h$ C
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。, y. w7 t) r" S! I/ N7 L' B
小组结果:
6 B C2 P, Y+ a9 O- K f15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。: v/ T* ], n% s1 S2 `( O
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
( v6 {* V/ k6 x, @1 F0 \B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。! H5 A, p7 d1 s8 s7 M- [2 E- X }
结论:
8 [% ^6 f3 Y* e1 P联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296; g# w8 e8 v* B! Q5 ]! V* Q/ i
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors; f$ o( r$ G& J: }$ k( h' a5 e6 R$ C
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full" A% ^: [( R7 }+ }
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
+ P) t j; [# E8 z(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
7 P. @) G) p8 x0 a2 Q+ dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491" A4 f n: \ @
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib% |+ F9 w0 B( \% @) R7 U
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265* r8 n, P; H4 V) L3 A
5.病人身体要求
/ Z0 X/ {& d# Z: I# Q6 g7 i r' j(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
G' ]) n' f% f5 K g3 e) c(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
g5 e: ]- W4 I4 ~0 w(3)血小板≥100,000/μL。
& j( y8 h/ H. O' W0 B$ X! j. q(4)血红蛋白≥9克/升。3 Z& a0 j/ p j: Z- Z
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
% r# P" L2 @ l(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
' b* T; U& R8 K0 f(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
, s$ k- y4 a$ j1 d1 K(8)能够正常吞咽药物。% B* l1 ?: [' _6 N* N/ Q G- k6 g
6.适应对象) [% j; P! D6 ?+ ?2 s8 y( Z" g4 B* V
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。" m3 @) P5 e6 m/ x7 s' B
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。* z! Q# r9 N; m& L9 ]- t
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.: `0 \0 A8 C: n: k+ e8 L
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352319 ?9 O$ o' D3 U8 B
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。$ r% y$ ?6 D/ U' A
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma2 c, L9 H/ k/ F7 a6 ^/ ]6 r
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614/ W. b9 |, l+ ^& V9 h
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
" L# b) `7 H' k该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。% |3 r! t8 ] f9 f" u j
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
7 u/ [1 W* S' Y6 |8 t+ R' Bhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB' V4 ?1 v V6 ?0 i6 O3 W% p
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。' D+ \ s1 R' w( o+ s4 n& q
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。0 C4 N3 Z* j& ^* Y# i2 \
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。& y4 a# ^8 }0 b, A
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.: F0 E! F8 z) i! k7 }
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474, f2 F$ }$ S6 }; j
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
2 a. Q' o$ G ?; y4 j(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。; K8 L5 a7 ]1 {% S! F
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
2 S0 Q" E' {7 I% n t' q1 y=========================================================================* {- _6 }$ |- {* o
; j% k2 q; w5 ?
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
* t3 _) w3 T0 K0 q: G) S; l . [1 o& ]# @' d/ J2 c' y0 {0 I
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
" k! G# i% b6 c, P |