PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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$ t0 }* H0 }% H$ q老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
/ v, _7 j4 q& m9 e" t1.简介4 B. m& `: v4 c( E4 a, q
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
& V X- s8 G2 C5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 8 S9 d* O5 y, K! Q0 u
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺9 m+ b- s5 A" ~5 w6 n: q- {8 O* Y
分子量:410.4
* D1 ?/ [) g4 l- h" I- h研发药厂:诺华制药,Novartis1 g% e" n+ ]5 x8 A: a
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.99 U2 K' a: e X, |5 Y5 n
临床药:游离碱=1.1:12 v+ N3 \. `6 q: T/ M
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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0 e! n; k$ Z* L' I4 x& s! g6 a( e2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.! H' \/ J8 \6 ?, K5 F- ^
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
0 F# A! N1 o5 [0 o" m w9 t2. 剂量和给药方法- M/ Q5 D- o$ u2 I: B
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。9 \4 S' E) h7 m" f% m, f* B
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。 ~7 C3 c$ S, V9 h
' P1 U$ o+ E, F! G T& [2 G* L 3 副作用和处理方法1 e6 Q6 |6 h& s, v, r
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。% b) z6 v9 L6 E9 K# {! g
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。, A* T8 [6 P* {8 @) i( `
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
. e, k7 f- |3 y7 S 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。; \1 a8 S/ h8 A4 J6 N7 N6 r
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
: f8 Z0 I3 ^# [ P(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
" l7 ~6 Y- C! `3 L! Q/ s3 \(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
5 A) I8 J9 k/ Q9 Q3 s注:易蒙停的使用2 v0 O) ^9 t; u$ t: x8 b! i! v
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
6 g* S3 z; w/ Y; H: t" ~; g6 |若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。5 v7 K$ e2 K# N4 h K" c# n8 U
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。( L c. }/ P+ U* x1 I. e$ }
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
( ?2 U4 u8 R% `# O. g, p3 C' `其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。4 Z- R* S* H5 A' b2 g
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。5 E/ C* A7 Y$ @' O
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
% R: c! J* Z6 `8 T! `(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
! P: m8 `% {4 I, m四磨汤口服液
- ~% J$ ~) [7 P: @甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
6 A- F- Y% K; x6 m0 A7 |, g: E地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
; O J5 v, @6 y* ?8 O乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
& N( P& K5 T. l" ?(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。, f" U5 I4 C# G2 |) k) ` ?
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。: E4 b& K6 G/ H# p0 D% z# v8 O
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
( V; F8 D) S5 I) V8 l3 h* ` {心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。3 b- B. c! \. F( C
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
3 U. j% ^5 ]3 C4 z4 w' z5 x4 背景:$ A6 \2 z$ K: s5 p) R
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
; G, k! M+ G' ?. n/ u方法:
; u: ]+ p5 p5 U4 B对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。7 H, x# p6 k1 D8 k3 B+ I4 ?) @
小组结果:+ `; _3 j# K+ o/ h
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
' d! N: H8 i V/ X3 U最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.! y; k; b" N; u
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
- c) `+ v- J. k3 z. V9 c结论:
" ^% g }( _; Y8 k$ B" H联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
6 h" `& ]3 X% P8 W5 ]4 D/ D(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors" y* ]" w9 W0 v( r* I6 I; P. K
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
* ^$ ^" o+ n( o一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
7 V) i( p0 k/ T" N( h(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
8 ^" N8 O; l% l% G9 `" `# Uhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
5 Q3 t ], T0 @5 S: [(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
& D7 b4 ?! i% b! Chttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265" Z* n. w, ~& B) t4 b
5.病人身体要求% t( u3 p: d7 h. B' z
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。6 w0 G' j& \6 G; `- ~4 S' d
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。/ P3 j' w6 @( R$ P
(3)血小板≥100,000/μL。
$ C" [8 _- A+ A* [: { l(4)血红蛋白≥9克/升。
9 `$ y$ E0 K$ X' f5 @+ Z d! X/ t(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
# g5 V1 T J7 r% ^! s(6)电解质水平(钾、镁等)正常。, l; d8 Q' {7 ^4 d/ N5 U2 _
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。% t( H8 e2 ]: i
(8)能够正常吞咽药物。
+ P/ O3 A& ~! P( x6.适应对象
/ M1 W, A; d& n1 C* a3 y(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
/ D) `) }7 }" ?; [0 c$ f. I一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。! a8 o5 I- `/ R: F8 ]9 o5 R# _
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
4 N% I9 f6 g9 dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352313 n# s" F; t' E! F) |
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。' ^. g5 i0 w/ A+ y
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
& Q# ^) s* H- }! p7 X+ E- Thttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614, n2 r/ \ m& B: f0 X$ s4 z
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,0 R5 P: s4 z/ L6 G k) J! Y# u
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。% Y7 C0 i( r7 P& ^0 n% z0 I
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
: v+ h8 ^3 L0 S* p: I2 Y0 y9 w: M7 t* Lhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB, m, ?" T# _: |" J! ~
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。 j% {1 c. H5 o# q/ S7 C; k
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
! e9 C* d6 a% I4 J/ b8 YEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
2 a8 j7 K# a, ~& i* |7 j! I, [Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
7 Q3 x. w) {% Q. R# H T, Khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
5 X: o8 _: @1 H. L& Q I: Chttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/7 d7 ?8 [7 o# h- J4 F( r
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。+ S7 R3 U8 E& m9 v8 |
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。3 O- K! e/ y) \; P, W
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5 D! D$ c* z6 L$ `) _! w3 t BBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 4 \) E R* ^- F. m& \
1 t3 e2 t" x* D本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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