PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明! Z) s% q- [$ ~$ p+ I" ?
1.简介
! J- V' B3 k3 P* i+ S$ O英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib7 ?: ]# c1 y0 r( ` b
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ! b" Q- Y" |' \, Q# A) u
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺. t Z- E1 U/ h4 ~+ h) Q, `& q
分子量:410.4- b* E5 T+ |* C( N( K; A7 D
研发药厂:诺华制药,Novartis/ _1 o3 y# p, o" G, I' E* P
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.98 Q. u* ]1 r5 t$ I2 U4 C
临床药:游离碱=1.1:1
$ R: Y' V3 F& ?& g0 w5 sPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.. Z# I1 i: |. Z
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
( W+ d+ o& d+ Z( b* l6 p2. 剂量和给药方法
; a3 Y9 u& X; }. l# Q* T8 DBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。3 i S2 r* o. c% y& n+ Z
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
3 l. o* p7 ^/ q/ b3 c) z$ y8 [: R " }! T' ~* X9 d& s; y
3 副作用和处理方法$ y) h& W7 b, _; v8 N5 ?
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。5 G5 E. |- }; ]! ^/ t5 V& m' w
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
% a/ I5 v6 M0 r: p/ s( q) D3 F' g3 s 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
7 F* ^) @" b! x' L) O7 n1 W 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。2 T3 ` K! ^ X) z8 k, h
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。' S3 o5 o$ t/ s8 i- O0 ^! ~
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
1 f; y& g- e. l( Z6 _6 S. Y* t(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。( H" l0 U5 `' \. a! q
注:易蒙停的使用
9 ~5 T/ a6 v+ ?" E! e- _5 j- x, j易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
4 Y8 h% v% Y3 P! }若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
v8 W V8 ^7 R7 m- [避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。& Z3 B O; K9 F- I
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
( L$ Y7 P7 c+ ~其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
3 q3 w" P0 L- i! N+ y(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
$ X; A8 P) o2 i2 j(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。) o& D' l/ s* M, _& z
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
; B) M& O* e I* A四磨汤口服液
: e# o& I8 p' x) m7 g, J& o甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
- i, q0 L+ y0 B* \- I' U% V6 |' O地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
0 K- K; k4 T9 v m乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。5 r2 ~, E7 m+ G( B
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
E# r# p( d7 T$ o( s! s$ X(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
- i8 S9 f; w' {. N0 Y(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
9 P& X* ]4 F1 I7 |. m心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。 a+ q9 Y. ~& _3 D, c3 j1 x
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
) N# S/ y! U: X1 W+ \) f z4 背景:" K& T! ~4 T9 Y- ?1 d0 C: O
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
% ]+ u7 @, b1 z6 ], m方法:
" ?5 Y0 A" n0 v, V对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
- U+ u; M3 W( o8 s5 U小组结果:1 d* d0 T; K4 `) j t
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
, p& W- Y0 K5 z* M" t# `最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
+ ?4 J8 h( m! q3 ?% }" |( _B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。2 y; ?9 i# W1 Q" Q
结论:5 n8 S8 k; c" v0 j4 @" U
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
b; n, [( |* o' G6 X) y) ]8 `(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
l+ |% V& I A& bhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full. M3 O+ A8 j/ E/ e0 v) }( X
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
% }7 S. l) |1 K" z4 i% F! ](3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer+ |5 a0 S( Y! n+ F+ o7 p
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491/ e# ~8 P! Q0 ]! d' q/ J, Y
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib( i/ [& ~; t, m! s
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872659 S6 @ Y8 E' p1 a; m: A3 r
5.病人身体要求( i, i% _8 W( D
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
+ _; H+ W0 P% o# @; @4 ~(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。# y* x* C' P- y8 u
(3)血小板≥100,000/μL。
* _0 m5 o8 t0 G9 F% i+ U! q(4)血红蛋白≥9克/升。
/ T X: u1 x: v9 S8 \; x% M(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。/ n% G; O6 R# a. g7 L6 u
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
! A/ K6 G) P+ z$ W(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。! t* c8 q5 b( ]) @& m! B1 E
(8)能够正常吞咽药物。" [; S! m5 N, }0 P
6.适应对象
. h( G; ^0 T* M/ O, Z(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。) b$ c* I! `4 X7 @1 q: u/ Z
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。/ z9 _ e2 q8 m% ?& v+ C1 h, Y
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
( m5 w' |7 H; A M+ ^5 j9 D! ^http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231' J' M$ O Q3 R8 f1 C9 ` p
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
* s4 ]' T2 S" k# O. r(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma% ~2 z( K* f& h# Y
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
' k Q2 S! O2 `4 Q: u6 S# X- B v 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,8 `. O3 u) b N+ o3 N1 e
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
9 D2 \; {8 v3 ^PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients$ [& X# k: [) J' q
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB3 C* r, w6 ]: e
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。% i! u% B1 ]. n5 h) P5 y6 F
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。8 |3 f# N- d1 v! P. z
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。" ?; }" a7 ^ N6 g9 [
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.3 q. Y- h2 N! I* h) d. z2 x( T
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
$ { E5 D/ s( y1 P1 Fhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
$ T' H8 d* l/ p(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。, I) v6 i' R1 H
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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6 w+ }- M1 V+ d: d# @8 }BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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