PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 5 l1 p3 n' }4 K
@; I4 h$ k, m& Q* i9 O
4 I; r6 |* a# K# m, g
老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
" n8 @' B5 b( t$ K5 c4 I. T8 c G! y
; p; G l6 \6 |" Z$ B: a7 {* T7 F1637 V3 {: `/ J- l0 t9 ~
0 Q0 y9 g" p( e主题 1846 m9 Q% w0 v. B
% }+ _9 X+ C) e/ W好友 1万7 V8 h# [6 O( h) y3 t1 M; W
8 y0 t# j' n2 A" ~
积分 # _/ S* Q# A& [' f/ _
& y2 P- I: J" e; O# m
超级版主( E9 O7 z0 \" Z( W3 z0 w5 k
2 j. e$ m+ N, P! r9 s$ }/ _2 {9 h- P0 R7 ^" a+ o7 u! T
/ W; B5 o* Y1 i1 `% Q % X- g0 v& D- Q& M! B) P" a
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明& i* @& `2 N$ G z% R' E7 T
1.简介
4 X$ N$ Y- f5 k. @# w3 k英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib; A5 | c4 i. w
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine : o/ \9 y8 c7 M1 d
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺/ E" `5 F: R6 x
分子量:410.4- G% l) }$ ^6 X0 f% s* y3 S5 t
研发药厂:诺华制药,Novartis
" a# \3 T! F# E Q( y临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9; b1 L* n/ ^, ^" N& R
临床药:游离碱=1.1:1% @# D% c' C4 {' b
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。5 v6 l; f+ _1 C' X
2 L0 l* M: @4 |) l5 l6 y4 G3 h2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) * z* W) y/ `2 R
2 B; G! c# w2 f5 x( y; yIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.3 O/ m8 N- E- p& x" c g; G7 H7 w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813" S1 f' T% k' b3 t4 _8 ^8 J0 Q: i
2. 剂量和给药方法
0 K7 O1 p1 E* r1 V0 gBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。' s0 [2 ~, U P4 ^; i3 ]7 g
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。& u5 }+ F4 i }/ S# I8 Y4 O
" j1 ?+ r0 T" ] i. m8 B
3 副作用和处理方法
, F% J3 g3 ^8 A) \# ZBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
3 @& ~8 m0 o0 j) r* x 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。0 C4 J( ^7 ^7 N2 x9 _6 N& t
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
" ?$ k1 X, ^/ H6 t) p& g 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
+ {' b/ @" v+ u& V2 R9 i8 F(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
& P' s7 V" e& L$ Y(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
1 K5 ? N1 F" L(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。+ k* v4 U$ ?( Q
注:易蒙停的使用
/ Y, Y2 V3 i2 }4 S易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
5 p. p$ D# D% M* [若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
! m" _- k. s" y. j* `: r! h避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
) |" J% a* C/ h$ Z; Y& y注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。. g; U1 p8 y6 A9 w+ N2 _# e: J% H6 `
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
2 `9 L0 o/ e+ `4 B/ ]' J3 \* a(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
+ d1 E# m- e' B' @4 k(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。- y$ N) I7 W7 H
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
+ S4 ]8 Y% N7 \( H四磨汤口服液
, p+ B% T: e2 ?7 R甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
8 I% m" }5 e3 w2 m5 R1 `地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
; M1 x3 _/ ~+ m乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。+ I/ e* L! p$ i" Q
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。. \ ?$ b/ u8 Z* R8 {; n
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。. Q; {: ?' Z# j# j w2 E
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。2 r% l$ T( q: X [6 n
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
6 [! D, H+ n3 i; U8 z( q5 U药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。+ c' }8 z7 v `0 f4 E, R$ k
4 背景:! j* F5 H" g. W! `, |
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.- d o4 J1 s6 _
方法:
, G2 w$ f! _. r: E" ~: d对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。3 u& s4 s$ m; }
小组结果:% W5 W/ \6 ^1 }% @% S' u! c
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。: V$ y, {5 u# F8 v$ m8 Q6 v3 s
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
1 ]& b' V! V; m' T5 @: `B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
$ \7 a3 l2 C) O6 p! s' F结论:. t1 b! R/ O, G
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296( G+ {( M. x" T ~9 d o; Z
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors4 ~ F* u% q3 L, V% K
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
$ u5 p6 ]8 R* W一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。& ]' a* ^) \3 r# w9 u
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
7 u- B1 |; @; H6 A! T+ S( _http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491) t# n# Z/ L" n3 p0 f
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib7 x2 f$ f' b1 A# ^; g( s
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
8 S' e3 P+ v% H7 j" q: b7 R5.病人身体要求- Y7 L' Q# }4 W' j
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。) W7 \5 o( b. k+ {) `; J
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。" H/ a$ x; U+ ^3 b; m& `4 F; ]
(3)血小板≥100,000/μL。: i. x- E+ V; B) }7 B
(4)血红蛋白≥9克/升。
' }! q/ F/ a5 Z/ Q5 j; \9 Z(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。- P* A, S% S4 p1 K
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。! |7 P7 g6 y5 g! n* c5 _
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
- b5 z; n2 ^5 [2 R$ p. D; W0 f(8)能够正常吞咽药物。
w ^/ X% ]# |) y; |6.适应对象
! J/ B6 g9 ~+ P1 e. R2 }% V& p(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。' k2 z* [2 C% G% N& s; V2 I! N
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
. v' v6 a7 k( r! J* s" wCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.( X! X+ W+ E) v) q- N/ Z
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352315 U8 ?+ Y, D: f! _8 K I4 v8 k
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。8 `' ?' z8 v( H. N
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma' Q2 ]8 }+ B8 B7 ]; b2 c1 N
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56149 C; Z# ~3 v$ ~7 o! Y/ c. q
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,- i! X/ I/ D. N7 N' w: k
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。7 V& R" y9 }, G& C7 a t
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients4 B+ T' y2 e5 {3 d2 L6 P7 g, N9 d% |
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
7 ]% R. d) W9 Z5 H5 h9 L. ~(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。, Z( J6 v$ G) w0 b
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
% u# z6 P" l3 \0 j: Z, p7 }EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。5 H: d% o/ e4 O0 B& o0 `
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
p+ }; u4 r7 h: Q! w5 [0 fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
( A9 `9 B& x& ?7 E: v$ d$ uhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/ W. W! N# Y" W5 O, F5 d1 r7 J
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
) y5 D n, W' z0 s7 p/ @# g(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。) ?% [# q" v3 S- p% f& S6 [
=========================================================================3 M! e) B) Q6 l% ?
1 y) X2 I2 `% @8 dBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
' I) H9 f, W8 _7 w0 A
! V2 x# i$ @+ |3 u, Z# J# z3 V本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
6 e9 j ~8 r2 Q; D1 [' e8 ?. C |