ALK抑制剂比较
* y" |/ S7 W, G8 e) Q: {3 U1、基本信息' }/ }2 Y% C0 N8 ~* Y
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市: W% N+ R& W3 f6 p3 W3 g7 ~& a
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市7 n7 J1 _7 m4 |
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
! r; }8 V. n O; J9 \: h; ^Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市# Y' ^1 K) R( a& N
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市# I9 {1 u8 ?1 M8 B5 `
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
% K* k7 z8 z& e9 d! Z2、有效率比较
% D5 ]+ y- ~% l) R. h$ I5 F. p药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力. r0 F# u8 A+ R
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）" ]6 I0 d1 [* I7 P4 Q
61%（N= 190） 9.8月
0 M0 a# T/ b9 O+ i11.2月 无8 O7 v* x# A& S2 S- [# d9 i
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
: K/ F: }8 u/ T% O. NCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强+ b$ g/ g9 ?$ a5 o+ D
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
* B9 U* T- @' J) S! K' O TCrizotinib耐药
4 h+ M* o8 ^1 oCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）5 Q. U/ p6 l- `8 u7 n. C% ] e) I6 W
54.5%（N= 47）
; y f5 I$ }; T& n: V. v59.5%（N= 37） 12月
9 Q3 S4 t4 h# M2 H0 o* @1 i>4月2 H, J6 d( x0 ^
5月 强& }! z5 } V/ q2 n
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
7 i/ Y b6 Q4 x0 M, s注：
8 Y. H. w* U( I; t) W. Z0 h一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/, n$ u/ D/ S2 Q, n( G
* r: W/ H! Q9 | @: E# W, |0 P$ _* C) Q/ |
# [) _0 k: E" T
$ q9 ^0 \/ J d, U
( a' a" l C3 Q6 }& f, S
7 o, i' s1 Q5 @$ a, r j
, i$ b- B9 @) h3、副作用比较1 u+ V. a2 W0 t- n- [9 e
（1）Crizotinib/克唑替尼. e: Y& R& u7 D8 y
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。5 }' ~; J5 Q7 X5 v
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
3 s2 S: X" Z, q4 A* C临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
* ^, c: Z9 F$ y, ^（2）AP26113
1 _( M0 G, h6 E8 ~/ N3 L 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。2 W3 y$ j! `8 u! R5 E; A8 r; N$ x
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。, c2 d f; c' X. @
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。! k% ^$ o; k5 o, T, c
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼4 [/ c2 v5 I% o- e, V% |
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。5 C% y+ W& @! y( k* H
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
9 j8 f" u J8 M2 U 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。0 q3 \! c/ R+ c% @" e, X
（4）Alectinib/CH5424802
% c, D! ]4 h, W0 S( l# g 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。, l/ w- n* E# y3 c
（5）PF-06463922
' q( s Q) l& ]' W' h 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。0 m" y* Y2 N6 J5 z
4、ALK耐药情况( f+ E( a* p5 H/ p
: ~6 a, a/ w& b$ c' D* a% ~& S; o4 I! d0 N# D }6 S
3 c0 U+ d6 h+ |
& u/ x [, _, t' @0 I# E
4 D x7 a9 ^8 s5 g& y/ \5 W: S3 M6 t
- g! {3 P1 h# ^$ G8 p
& y, y/ Z" X" _7 R7 W$ Y: [0 z5、靶点比较$ T4 R+ i9 `1 T) u
" g4 A& W7 w# l4 [" h' G! M* l. B
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
. z+ _( [# p6 s1 |8 I) SL1196M（最常见） × √ √ √ √
! V# Y8 A9 u: JG1269A（较常见） × √ √ √ √
+ d; M+ K& ]/ Q5 h0 W7 m zS1206Y × √ √ √ √1 p. m/ C4 r5 D7 D# G( F/ R1 k2 Y. C0 A
G1202R × √ × × √0 ]5 S. k1 [, A: q3 R. O
1151Tins × × × √ √0 E" A a6 ^" @! I
L1152R × √ × √ √
& G/ e5 p3 U8 W: q7 V6 `8 TC1156Y × √ √ √ √
k8 D" E: g! N5 X% i/ KF1174L √ √ √ √ √7 q" C4 K, i3 c
I1171T × √ √ × 缺数据
2 i- k& m6 n# w/ b& d9 }( {V1180L × √ √ × 缺数据- a0 m4 u6 W" l `! b3 v3 T& m. _+ ]
ROS1耐药 0 @8 c8 V5 T7 x2 A* X
G2032R × × × √ √% Q; H& P! {) q" a8 D4 I
2 {& d: x) k( v0 z5 W
% z5 @/ k. G; g: s, \0 x7 Z4 V6、使用顺序（仅供参考）$ \0 r4 G2 }' N- x
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。* r+ b$ i6 V5 ]0 f5 d, z9 t
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。( ]- M% H. E) c9 x/ F" Z
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
; ^! K6 P5 p9 m- ~9 a( ]6 A5 F7、小结, J9 ~5 W6 S/ l5 ~1 E; e2 p
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
* i$ r. D+ w; n) z! H( PCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 0 w7 p" M$ T9 @' {- N
AP26113 **** **** ** **** ; B/ S5 n7 r" P9 `' f5 t9 s. K1 H
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 3 ], D1 N( x& F Y8 H; a& B
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
- Q" \& r: y$ b4 |9 c9 ^3 jPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
2 V: q# B3 k6 H1 E- z |
显身卡
